Το 1520, ο πάπας Λέων Ι΄ καταδίκασε ως αιρετικές 41 από τις 95 Θέσεις του Λούθηρου και τον κάλεσε να αποκηρύξει δημόσια τις Θέσεις του, ενώ οι απανταχού πιστοί διατάχθηκαν να κάψουν όλα τα βιβλία του. Σε αντίδραση ο Λούθηρος έκαψε δημόσια την Παπική Βούλα και απάντησε γράφοντας το βιβλίο Ενάντια στα Βλάσφημη Βούλα του Αντίχριστου. Στις 3 Ιανουαρίου 1521, ο Λέων Ι' εκδίδει δεύτερη Βούλα, με την οποία ο Λούθηρος αφορίζεται. Καλείται ξανά σε απολογία, αρνείται ξανά να ανακαλέσει και για να αποφύγει την σύλληψη φυγαδεύεται στον Πύργο του Βάρτμπουργκ κοντά στο Άιζεναχ, όπου παρέμεινε κρυμμένος ως Πρίγκιπας Γεώργιος. Εκεί έγραψε αρκετά κείμενα και μετέφρασε στα γερμανικά την Αγία Γραφή. Παρά το γεγονός ότι ήταν καταζητούμενος, ο Λούθηρος αποφασίζει τον Μάιο του 1522 να εγκαταλείψει την κρυψώνα του, εμφανίζεται στη Βιττεμβέργη και όχι μόνο δεν συλλαμβάνεται, αλλά αρχίζει να οργανώνει μια νέα εκκλησία, τη λουθηρανική η οποία εξ αρχής έχει μεγάλη επιτυχία, οι πιστοί συρρέουν μαζικά ως ποίμνιο, οι γερμανοί ευγενείς υποστηρίζουν τα κηρύγματά του. Τόσο η διδασκαλία του όσο κι η μετάφραση της Αγίας Γραφής από τα λατινικά, τόνωσε το πατριωτικό αίσθημα των Γερμανών, που ήθελαν να κόψουν κάθε εξάρτηση με την Εκκλησία της Ρώμης και τους συχνούς φόρους της, σ' αυτό οφείλεται, κατά ένα μέρος, η τεράστια και ταχύτατη ανάπτυξη της Λουθηρανικής Εκκλησίας. Τον Ιούνιο του 1524, ξέσπασε ο λεγόμενος Πόλεμος των Χωρικών, ο οποίος εξαπλώθηκε στην νότια Γερμανία και είχε ως βασικά αιτήματα την κατάργηση της δουλοπαροικίας, την ελάφρυνση των φορολογικών μέτρων και γενικά την αποτίναξη της άρχουσας τάξης και της Παπικής εκκλησίας. Ο Λούθηρος υποστηρίζει την ειρηνική διευθέτηση, ενώ κατηγορεί την άρχουσα τάξη ως υπεύθυνη για την καταπίεση που ασκούσε στους χωρικούς, ωστόσο αργότερα αλλάζει άποψη, εξαιτίας της βιαιότητας των εξεγερμένων γράφει τετρασέλιδο φυλλάδιο Κατά των ληστρικών και δολοφονικών ορδών των χωρικών, με την οποία ζητά από τους ευγενείς να καταστείλουν το κίνημα των χωρικών. Οι βιαιοπραγίες τελειώνουν το Μάιο του 1525, με την καταστολή και την εκτέλεση των ηγετών του κινήματος, αρκετοί κατηγόρησαν τον Λούθηρο πως άλλαξε απόψεις και πήρε το μέρος των ευγενών μόνο και μόνο για να έχει την εύνοια τους και να μην κινδυνεύσει η εκκλησία του. Τον Ιούνιο του 1525, ο Λούθηρος παντρεύεται την πρώην μοναχή Καταρίνα φον Μπόρα, με την οποία απόκτησε έξι παιδιά. Από το 1533 μέχρι τον θάνατό του υπηρέτησε ως κοσμήτορας στη Θεολογική Σχολή του Πανεπιστημίου της Βιρτεμβέργης. Πέθανε στις 17 Φεβρουαρίου του 1546 σε ένα ταξίδι στην πατρίδα του, το Άισλεμπεν, πριν προλάβει να γίνει μάρτυρας της Συνθήκης της Αυγούστας (1555), η οποία αναγνώριζε ως ισότιμους καθολικούς και διαμαρτυρόμενους.