Το 1858 εισήχθη σε ένα από τα πιο φημισμένα σχολεία κλασικών σπουδών της Γερμανίας λογοτεχνία και συνέχισε στο τμήμα κλασσικής φιλολογίας του πανεπιστημίου της Βόννης. Γράφτηκε και στο θεολογικό τμήμα του πανεπιστημίου με διάθεση να ασχοληθεί με τη φιλολογική κριτική του Ευαγγελίου και τις πηγές της Καινής Διαθήκης, γεγονός που είναι μάλλον ενδεικτικό των θρησκευτικών αμφιβολιών του, αλλά και της αδυναμίας του να ομολογήσει στην οικογένειά του πως δεν επιθυμούσε να γίνει ιερέας όπως τον περίμεναν. Το 1867 κατατάχθηκε στο πυροβολικό και υπέστει ένα σοβαρό τραυματισμό. Το 1869, σε ηλικία 24 ετών, προτού καν αποκτήσει τον διδακτορικό του τίτλο, διορίζεται καθηγητής στο πανεπιστήμιο της Βασιλείας, παραδίδοντας αρχικά διαλέξεις για την ιστορία της αρχαίας ελληνικής ποίησης. Κατά την παραμονή του στην Ελβετία γίνεται καλός φίλος με τον Βάγκνερ. Η φιλία τους θα διλαύσει ύστερα από χρόνια, όταν τελικά οι προοδευτικές ιδέες του Νίτσε θα έρθουν σε σύγκορυση με τη θρησκοληψία και των αντισημιτισμό του Βάγκνερ. Κατά τη διάρκεια του Γαλλοπρωσικού πολέμου (1870-71) υπηρέτησε εθελοντικά στο πλευρό της Πρωσίας, ως βοηθός νοσοκόμος, καθώς η διοίκηση του πανεπιστημίου δεν του επέτρεπε να γίνει στρατιώτης όπως εκείνος επιθυμούσε. Κατά τη διάρκεια της θητείας του προσβλήθηκε και από αρκετές ασθένειες, οι οποίες επιβάρυναν την ανέκαθεν ασθενική του υγεία. Το 1879 λόγω της κλονισμένης του υγείας, αναγκάστηκε να παραιτηθεί από το πανεπιστήμιο. Απελευθερωμένος από τις ακαδημαϊκές υποχρεώσεις, πέρασε τα επόμενα χρόνια ταξιδεύοντας σε πόλεις της Ελβετίας, της Γερμανίας ή της Ιταλίας και αναζητώντας κάθε φορά ένα αναζωογονητικό κλίμα για την εύθραυστη υγεία του. Στο διάστημα αυτό ολοκλήρωσε μερικά από τα σημαντικότερα έργα του, όπως η Αυγή (1881), η Χαρούμενη επιστήμη (1882), Τάδε έφη Ζαρατούστρα (1883-85), Πέρα από το καλό και το κακό (1886), Η Γενεαλογία της Ηθικής (1887). Στις 3 Ιανουαρίου του 1889 υπέστη νευρική κατάρρευση και τις επόμενες ημέρες απέστειλε πολυάριθμες επιστολές σε οικεία πρόσωπα υπογράφοντας άλλοτε ως «ο Εσταυρωμένος» και άλλοτε ως «Διόνυσος». Στις 10 Ιανουαρίου μεταφέρθηκε σε ψυχιατρική όπου οι γιατροί διέγνωσαν «παραλυτική ψυχική διαταραχή». Ο λόγος του ήταν παραληρηματικός και τον διακατείχαν παραισθήσεις μεγαλείου, κατά τις οποίες αυτοαποκαλούνταν δούκας, Κάιζερ ή Φρειδερίκος Γουλιέλμος Δ', συνοδευόμενες συχνά από βίαιες συμπεριφορές. Από το 1890 ανέλαβε να τον φροντίζει η μητέρα του, μέχρι τον θάνατό της το 1897, και έπειτα η αδελφή του, μέχρι τον θάνατό του, το 1900 από πνευμονία, και αφού είχε υποστεί τον προηγούμενο χρόνο 2 εγκεφαλικά επεισόδια.
Η φιλοσοφίας του Νίτσε περιελάβανε την ύπαρξη του υπερανθρώπου, την ατέρμονη επιστροφή, τον "θάνατο του Θεού", την θεωρία της ηθικής κυρίων - δούλων. Ο Αδόλφος Χίτλερ βασίστηκε στα νιτσεϊκά έργα για να οικοδομήσει τη θεωρία του εθνικοσοσιαλισμού ή ναζισμού, ο Νίτσε όμως υπήρξε δριμύτατος επικριτής τόσο των εθνικιστικών, όσο και κάθε αντισημιτικών τάσεων. Ο επικαλούμενος από τουν ναζιστές Ζαρατούστρα είναι η υπέρβαση του ανθρώπου προς το ανθρωπινότερο όχι προς το αντίθετο. Ο ίδιος ο Νίτσε είχε προβλέψει ότι τα έργα του θα παρερμηνευτούν ενώ σημαντικό ρόλο έπαιξε κι η αδερφή του καθώς ήταν παντρεμένη με τον Μπέρναρντ Φούρστερ, εξέχουσα μορφή του γερμανικού εθνικιστικού κινήματος, και και είχε ξαναδουλέψει αρκετά από τα ανέκδοτα χειρόγραφα του Νίτσε με τέτοιο τρόπο ώστε να ταιριάξουν στις ιδέες του άνδρα της.