Όμως το μεγάλο του έργο ήταν η «Φυσική Ιστορία» (Naturalis Historia), ουσιαστικά μία εγκυκλοπαίδεια όπου ο Γάιος κατέγραψε μεγάλο μέρος από τη γνώση που υπήρχε στην εποχή του. Αποτελείται από 37 τόμους και περιλαμβάνονται πληροφορίες τις οποίες κατέγραψε έχοντας διαβάσει περισσότερα από 2.000 βιβλία. Το υλικό που είχε συλλέξει για το έργο αυτό γέμιζε σχεδόν 160 τόμους. Ευτυχώς φρόντισε να παραθέσει έναν αναλυτικότατο κατάλογο των βασικότερων πηγών το, έτσι χιλιάδες τίτλοι βιβλίων και εκατοντάδες ονόματα συγγραφέων έχουν φτάσει έστω ονομαστικά ως εμάς. Αφιέρωσε το έργο στον αυτοκράτορα Τίτο το 77 ενώ τον ίδιο χρόνο διορίσθηκε από τον Βεσπασιανό διοικητής του ρωμαϊκού στόλου στο ακρωτήριο Μισένο. Στις 24 Αυγούστου του 79 συνέβη η μεγάλη έκρηξη του Βεζούβιου που κατέστρεψε την Πομπηία. Η ισχυρή επιθυμία του να παρατηρήσει το φαινόμενο από κοντά και επίσης να διασώσει φίλους του από την ακτή του κόλπου της Νεαπόλεως, τον οδήγησε να διασχίσει τον κόλπο ως τις Σταβίες. Ο ανιψιός του, Πλίνιος ο Νεότερος, γράφει ότι τον είδε να καταρρέει και να πεθαίνει «αφού ανέπνευσε δηλητηριώδη αέρια του ηφαιστείου, ωστόσο οι Σταβίες απείχαν 16 χιλιόμετρα από τον κρατήρα και οι σύντροφοί του δεν έπαθαν τίποτα, επομένως το πιθανότερο είναι να πέθανε από άλλη αιτία, έμφραγμα ή εγκεφαλικό. Το πτώμα του Πλίνιου βρέθηκε χωρίς εμφανή τραύματα δυο μέρες μετά, όταν το σύννεφο καπνού από την έκρηξη είχε αρχίσει να διαλύεται. Από επιστολές του ανιψιού του μαθαίνουμε γι αυτόν, ότι ξεκινούσε να εργάζεται πριν την αυγή και δεν διάβαζε τίποτε χωρίς να κρατά σημειώσεις. Συνήθιζε να λέει ότι δεν υπήρχε βιβλίο τόσο κακό ώστε να μην περιέχει κάτι που να έχει αξία. Στο σπίτι του μόνο την ώρα που περνούσε στο λουτρό δεν μελετούσε, κι όταν ταξίδευε, λες και δεν είχε άλλες φροντίδες, αφοσιωνόταν μόνο στη μελέτη. Έτσι, παρά τις στρατιωτικές και πολιτικές του υποχρεώσεις βρήκε χρόνο να γράψει 102 τόμους, από τους οποίους μέχρι τις ημέρες μας, σώθηκαν μονάχα οι 37 της Φυσικής Ιστορίας.