Ο Σίγκμουντ ξεκινάει εντατική έρευνα και συγγραφή σχετικά με αυτή την νέα μέθοδο την οποία επεκτείνει δημιουργώντας την ψυχαναλυτική μέθοδο του «ελεύθερου συνειρμού». Το 1895 δημοσιεύει μαζί με τον Μπρόιερ το έργο «Μελέτες για την υστερία» όπου πρωτοπαρουσιάζεται η ψυχανάλυση. Δεν έτυχε θερμής υποδοχής από την ιατρική κοινότητα και αργότεαρ ο Μπρόιερ σταμάτησε την συνεργασία τους καθώς δεν συμφωνούσε με την διερεύνηση της σεξουαλικότητας ως αιτιολογία των νευρώσεων. Ο Φρόυντ μέχρι το 1898 δημοσίευσε περίπου 12 εργασίες όπου αναφέρεται, μεταξύ άλλων, στην έννοια της απώθησης ως μεγάλης σημασίας για τον ψυχικό μηχανισμό. Η ιατρική κοινότητα παρέμεινε επιφυλακτική ως αρνητική απέναντί του. Το 1896 πεθαίνει ο πατέρας του και το 1897 ο ψυχαναλυόμενος Φρόυντ γράφει το σημαντικότερο κατά πολλούς σύγγραμμα του «Η ερμηνεία των ονείρων», βασισμένο στην ανάλυση των δικών του ονείρων. Με την έλευση του εικοστού αιώνα η επιστημονική κοινότητα ξεκινάει να ενδιαφέρεται για τις θεωρίες του, γνωρίζει μία περίοδο αποδοχής, όλο και περισσότεροι ψυχίατροι δίνουν βαρύτητα στις μεθόδους του, το 1902 δημιουργείται η πρώτη επίσημη ομάδα συζητήσεων για την ψυχανάλυση, η ομάδα της Τετάρτης, η οποία θα μετονομαστεί το 1908 σε Ψυχαναλυτική Εταιρεία της Βιέννης. Σκεπτικισμός πάνω στις ρηξικέλευθες ιδέες του υπήρχε πάντα, ωστόσο μετά την δημοσίευση του βιβλίου του «Τρεις πραγματείες περί της θεωρία της σεξουαλικότητας» όπου γίνεται αναφορά για σεξουαλικές φαντασιώσεις στην παιδική ηλικία, ξεσπάει ένα κύμα κατακραυγής. Αντιδράσεις υπάρχουν και μέσα στις τάξεις της ψυχαναλυτικής Εταιρείας, με κυριότερες την αποχώρηση των Άντλερ και Γιούνγκ οι οποίοι από καιρό είχαν διαφοροποιηθεί. Έκτος από την αμφισβήτηση και την πολεμική εναντίον του, το 1920 πεθαίνει ένας στενός του φίλος και 5 μέρες αργότερα, η κόρη του Σόφι, ηλικίας 26 ετών, από πνευμονία. Οι δύο αυτοί θάνατοι, η απογοήτευση από τους πρώην συνεργάτες του, η αγωνία για τους γιούς του που πολεμούσαν καθώς και η γενικότερη θλίψη που αιωρείται σε ολόκληρη την κοινωνία εξαιτίας του Α παγκόσμιου πόλεμου τον έχουν καταβάλει αρκετά, συγχρόνως συντελούν στην εξέλιξη του έργου του. Δημοσιεύει το «Πέρα από την αρχή της ηδονής» το 1920 όπου περιγράφεται η καινούργια του θεώρηση για τα ένστικτα και τις παρορμήσεις και το πώς ο ανθρώπινος ψυχισμός διακατέχεται από δύο αλληλοσυγκρουόμενες δυνάμεις, το «ένστικτο της ζωής» και το «ένστικτο του θανάτου»,σε διαρκή διαμάχη μεταξύ τους, με αναπόφευκτο τελικό νικητή, τον θάνατο.
Ίδρυσε το 1922 την πρώτη ψυχαναλυτική κλινική στην Βιέννη και το 1923 δημοσίευσε ένα πολύ σημαντικό έργο, «Το Εγώ και το Αυτό». Το ίδιο χρόνο διαγνώστηκε με καρκίνο στον ουρανίσκο, ο οποίος θα τον ταλαιπωρήσει με πολλές υποτροπές, πολλές εγχειρήσεις και πολλούς πόνους για 16 ολόκληρα χρόνια. Η ικανότητα ομιλίας και ακοής μειώθηκαν και ήταν αναγκασμένος να φοράει μια προσθήκη σαν τεχνητή οδοντοφυΐα που τον πονούσε τρομερά. Την ίδια περίοδο πεθαίνει και ένας εγγονός του. Είναι καταπονημένος και οι ρυθμοί του μειώνονται σημαντικά, όμως συνεχίζει όσο μπορεί τις μελέτες και την συγγραφή. Το 1925 ξεκινάει να γράψει την αυτοβιογραφία του, το 1927 δημοσιεύει ένα δοκίμιο με τίτλο «Ο Ντοστογιέφσκι και η πατροκτονία», έργο σημαντικό στην ψυχολογία της λογοτεχνίας, το 1930 εκδίδεται το βιβλίο του «Η δυσφορία στον πολιτισμό» στο οποίο συνδέεται η πρόοδος του πολιτισμού με το ενοχικό συναίσθημα. Με την άνοδο του Χίτλερ στην εξουσία το 1933, έργα του Φρόυντ όπως και άλλα ψυχαναλυτικά βιβλία κάηκαν ενώ απαγορεύτηκε η συμμετοχή Εβραίων σε επιστημονικά συμβούλια. Μετά την εισβολή των ναζί στην Αυστρία το 1938, ο Φρόυντ μετανάστευσε στο Λονδίνο όπου αναπτερώθηκε για λίγο το ηθικό του καθώς έτυχε θερμής υποδοχής. Όμως ο καρκίνος έκανε μία ακόμη υποτροπή: «Επανήλθε ο παλιός αγαπητός μου φίλος, ο καρκίνος, με τον οποίο μοιράζομαι την ύπαρξη μου για 16 χρόνια, για να δούμε ποιος θα νικήσει και αυτή την φορά» έγραψε σε κάποιον φίλο του. Τελικά νίκησε ο καρκίνος. Τους τελευταίους μήνες είχε πολλούς πόνους και βρισκόταν σε γενική κατάπτωση, πέθανε στις 23 Σεπτεμβρίου του 1939.